研究助成
2021年度 生命科学研究助成
形質膜タンパク質品質管理におけるCARPs の機能解析と形質膜関連分解基質タンパク質の同定
| 研究題目 | 形質膜タンパク質品質管理におけるCARPs の機能解析と形質膜関連分解基質タンパク質の同定 |
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| 年度/助成プログラム | 2021年度 生命科学研究助成 |
| 所属 | 関西学院大学 理工学部 生命医化学科 |
| 氏名 | 沖米田 司 |
| キーワード | ユビキチンリガーゼ / CARP / CFTR / タンパク質品質管理 |
| 研究結果概要 | 本研究により、ユビキチンリガーゼCARP1（RNF34）は、相同性が高いCARP2 (RFFL)と同様に、形質膜に存在する構造異常膜タンパク質CFTR変異体を直接認識し、ユビキチン化を介してリソソーム分解へ導くことを明らかにしたRFFL/RNF34二重欠損細胞を用いた解析により、RNF34はRFFLとは異なり、嚢胞性線維症治療剤 Trikafta により改善された CFTR 変異体を認識しないことから、RNF34はより重篤な構造異常を有する膜タンパク質を選択的に認識することで、RFFLを介した形質膜タンパク質品質管理を補助的に作用することが考えられた。 ケミカルアレイスクリーニングにより、αTocopherol Succinate (αTOS) をRFFLリガンド化合物として同定した。αTOSはCARPsで保存性が高いRFFL N末領域に結合し、構造異常CFTR等の基質タンパク質とRFFLの直接相互作用を阻害することが明らかとなった。さらに、αTOSは培養細胞モデルにおいて、CFTR変異体の形質膜からの分解を抑制し、嚢胞性線維症治療剤の薬効を増強することが明らかになった。 |
| 公表論文 | 1: HERC3 facilitates ERAD of select membrane proteins by recognizing membrane-spanning domains. J Cell Biol. 2024 Jul 1;223(7):e202308003. 2: Identification of α-Tocopherol succinate as an RFFL-substrate interaction inhibitor inducing peripheral CFTR stabilization and apoptosis. Biochem Pharmacol. 2023 Sep;215:115730. 3: The multiple ubiquitination mechanisms in CFTR peripheral quality control. Biochem Soc Trans. 2023 Jun 28;51(3):1297-1306. 4: The Ubiquitin Ligase RNF34 Participates in the Peripheral Quality Control of CFTR (RNF34 Role in CFTR PeriQC). Front Mol Biosci. 2022 Mar 9;9:840649. |