研究助成
2021年度 医学系研究助成（基礎）
LMNA変異特発性拡張型心筋症におけるDNA損傷蓄積機序の解明と新規治療化合物の探索
| 研究題目 | LMNA変異特発性拡張型心筋症におけるDNA損傷蓄積機序の解明と新規治療化合物の探索 |
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| 年度/助成プログラム | 2021年度 医学系研究助成（基礎） |
| 所属 | 東京大学医学部附属病院 先端臨床医学開発講座 |
| 氏名 | 伊藤 正道 |
| キーワード | 特発性拡張型心筋症 / LMNA変異 / 薬剤スクリーニング / ビタミンD / iPS創薬 |
| 研究結果概要 | 心不全は心筋の機能障害により需要に見合った心拍出ができない状態で、患者は身体機能の制限・突然死リスクを余儀なくされるため、治療法の開発が急務である。心不全の原因疾患である拡張型心筋症(DCM)は遺伝子変異により発症する。また、DCMの発症機序として心筋細胞におけるDNA損傷蓄積が示唆されている。本研究では、DCMの中でも特に予後の悪いLMNA遺伝子変異(p.Q353R)患者由来のiPS心筋細胞を作成し、治療薬を探索した。コントロール株との比較から、変異株では核形態の変形や収縮力の低下、DNA損傷マーカーγH2AXの増加が確認された。化合物ライブラリーのスクリーニングにより、ビタミンD2（VD2）がDNA損傷の蓄積を有意に軽減させることが分かり、その効果はDNA修復酵素の発現回復によるものであった。またプロテインアレイ解析により、変異型LMNAタンパクとVDRとの結合性が増強していることが判明した。また、心筋症モデルマウスにおいてもVD2はDNA損傷蓄積を軽減し、心機能を改善する可能性があることが示された。ドラッグ・リポジショニングを目指した臨床試験の展開が期待される。 |
| 公表論文 | LMNA p.Q353R mutation causes dilated cardiomyopathy through impaired vitamin D signaling. Ito M, Katoh M, Sassa T, Ko T, Fujita K, Yamada S, Miura K, Toyoda M, Takada S, Tobita T, Katagiri M, Kubota M, Yamada T, Hatsuse S, Morita H, Ikeuchi M, Matsuura K, Umezawa A, Nomura S, Aburatani H, Komuro I. Circulation, in press TEAD1 trapping by the Q353R-Lamin A/C causes dilated cardiomyopathy. Yamada S, Ko T, Ito M (co-first), Sassa T, Nomura S, Okuma H, Sato M, Imasaki T, Kikkawa S, Zhang B, Yamada T, Seki Y, Fujita K, Katoh M, Kubota M, Hatsuse S, Katagiri M, Hayashi H, Hamano M, Takeda N, Morita H, Takada S, Toyoda M, Uchiyama M, Ikeuchi M, Toyooka K, Umezawa A, Yamanishi Y, Nitta R, Aburatani H, Komuro I. Sci Adv. 2023 Apr 14;9(15):eade7047. doi: 10.1126/sciadv.ade7047. Epub 2023 Apr 14. |