研究助成
2021年度 医学系研究助成（がん領域（基礎））
RNAヘリケースDDX41の遺伝子変異がRNAスプライシング複合体・RNAポリメラーゼⅡの連携喪失により造血不全を発症させる機序の解明
| 研究題目 | RNAヘリケースDDX41の遺伝子変異がRNAスプライシング複合体・RNAポリメラーゼⅡの連携喪失により造血不全を発症させる機序の解明 |
|---|---|
| 年度/助成プログラム | 2021年度 医学系研究助成（がん領域（基礎）） |
| 所属 | 熊本大学 国際先端医学研究機構 |
| 氏名 | 平山 真弓 |
| キーワード | DDX41 |
| 研究結果概要 | DDX41はDEAD-box型RNAヘリケースのひとつで、急性骨髄性白血病(AML)や骨髄異形成症候群(MDS)などの骨髄性造血器腫瘍において、約4%の頻度でDDX41遺伝子変異を伴うが、造血器腫瘍を引き起こす機序は未だよくわかっていない。本研究で、DDX41がRNAスプライシングと転写伸長の連携を担い、R-loopの異常な蓄積を防いでいることを見出した。DDX41はスプライシング後半に寄与しているためスプライシングパターンに一定の傾向は与えないものの、DDX41の発現・機能抑制によりRNAスプライシング異常が生じ、未熟RNAがそのまま鋳型DNAとハイブリダイズしてしまい、R-loopが形成されやすい状態になる。これが転写伸長の乱れや複製装置との衝突を招き、DNA複製障害やDNA損傷の蓄積を引き起こし、さらには細胞分裂を経て娘細胞までDNA損傷が引き継がれることを明らかにした。この機序は、DDX41変異が造血器腫瘍を発症する前から骨髄不全・血球減少傾向を示すことを理解する糸口になると考えられる。 |
| 公表論文 | DDX41 coordinates RNA splicing and transcriptional elongation to prevent DNA replication stress in hematopoietic cells |