研究助成
2021年度 医学系研究助成（がん領域（臨床））
同所移植PDXマウスモデルとRNAseq/ATACseqを用いたARID1A変異婦人科が んへの新規分子標的薬併用療法の有効性と作用機序の解明
| 研究題目 | 同所移植PDXマウスモデルとRNAseq/ATACseqを用いたARID1A変異婦人科が んへの新規分子標的薬併用療法の有効性と作用機序の解明 |
|---|---|
| 年度/助成プログラム | 2021年度 医学系研究助成（がん領域（臨床）） |
| 所属 | 大阪大学大学院医学系研究科 産科学婦人科学 |
| 氏名 | 木瀨 康人 |
| キーワード | 卵巣癌 / ARID1A / ATR阻害剤 / BRD4阻害剤 / PDX |
| 研究結果概要 | 進行・再発卵巣明細胞癌(CCOC)は既存の抗癌剤に抵抗性症例が多く、新規治療が求められる。CCOCの約50%が持つARID1A変異に着目し、この変異をもつ癌に特異的に効果のある薬を探索した。薬剤スクリーニングよりBRD4阻害剤とATR阻害剤がそれぞれARID1A変異癌に特異的に奏効することを同定した。さらにBRD4阻害剤とATR阻害剤の併用療法(BRD4i-ATRi)はARID1A変異癌（ARID1A低発現）において相乗的な抗腫瘍効果を認めた。RNA-sequence、ATAC-sequenceを用いた網羅的解析によって、相乗効果を示すメカニズムとしてDNA損傷修復、細胞周期が深く関わっていることを同定した。また、BRD4i-ATRiはARID1A変異癌においてより強く相同組み換え修復を阻害することでDNA損傷を増強し、アポトーシス細胞を増加させた。5種類の患者由来腫瘍同所移植（PDX）マウスモデルを用いた動物実験では、ARID1A変異CCOCにおいてBRD4i-ATRiは長期間の抗腫瘍効果とマウス生存期間の延長を認めたが、ARID1A野生型CCOCではその効果は限定的であった。 |
| 公表論文 | Dual blockade of BRD4 and ATR/WEE1 pathways exploits ARID1A loss in clear cell ovarian cancer Res Sq [Preprint]. 2023 Sep 27:rs.3.rs-3314138. doi: 10.21203/rs.3.rs-3314138/v1. Yasuto Kinose, Haineng Xu, Hyoung Kim, Sushil Kumar, Xiaoyin Shan, Erin George, Xiaolei Wang, Sergey Medvedev, Benjamin Ferman, Sarah B Gitto, Margaret Whicker, Kurt D'Andrea, Bradley Wubbenhorst, Dorothy Hallberg, Mark O'Connor, Lauren E Schwartz, Wei-Ting Hwang, Katherine L Nathanson, Gordon B Mills, Victor E Velculescu, Tian-Li Wang, Eric J Brown, Ronny Drapkin, Fiona Simpkins |