研究助成
2021年度 医学系研究助成（精神・神経・脳領域）
非定型ユビキチン鎖の特異的制御による筋萎縮性側索硬化症の新規治療法探索
| 研究題目 | 非定型ユビキチン鎖の特異的制御による筋萎縮性側索硬化症の新規治療法探索 |
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| 年度/助成プログラム | 2021年度 医学系研究助成（精神・神経・脳領域） |
| 所属 | 大阪公立大学 大学院医学研究科医化学 |
| 氏名 | 及川 大輔 |
| キーワード | 筋萎縮性側索硬化症（ALS） / 直鎖状ユビキチン鎖 / ユビキチンリガーゼ阻害剤 / TDP-43 / ユビキチン陽性封入体 |
| 研究結果概要 | 筋萎縮性側索硬化症（ALS）は、TAR DNA-binding Protein of 43kDa（TDP-43）を主とするユビキチン陽性封入体がタンパク質毒性を発現することで神経細胞の変性・脱落、運動機能障害を惹起する神経変性疾患である。当研究室では、ALS患者脊髄中ユビキチン陽性封入体にLUBACユビキチンリガーゼによるユビキチンのN末端Met1を介する直鎖状ユビキチン鎖に加えて、K48鎖やK63鎖など多様なユビキチン鎖が含まれていることを見出していた。本研究助成金の成果として、LUBAC特異的阻害剤（HOIPIN-8）がNeuro2a細胞レベルでTDP-43のC末端由来の封入体形成を抑制することを突き止めた。また、HOIPIN-8はLUBAC活性阻害を介して各種ユビキチン鎖陽性封入体形成を抑制し、ALSモデルマウスの一部運動機能低下を緩和させる可能性が示された。今後、ユビキチン修飾を標的とすることで、ALSに対する新規疾患修飾薬シーズを導く可能性がある。 |
| 公表論文 | Suppression of Linear Ubiquitination Ameliorates Cytoplasmic Aggregation of Truncated TDP-43. Cells. 3;11(15):2398, 2022. OTUD1 deubiquitinase regulates NF-κB- and KEAP1-mediated inflammatory responses and reactive oxygen species-associated cell death pathways. Cell Death Dis. 13(8):694, 2022. |