研究助成
2021年度 医学系研究継続助成（がん領域（基礎））
RUNX1-STUB1 PROTACs の作製と治療応用
| 研究題目 | RUNX1-STUB1 PROTACs の作製と治療応用 |
|---|---|
| 年度/助成プログラム | 2021年度 医学系研究継続助成（がん領域（基礎）） |
| 所属 | 東京大学 新領域創成科学研究科 |
| 氏名 | 合山 進 |
| キーワード | RUNX1 / STUB1 / DTX2 / PROTACs / LNP |
| 研究結果概要 | 本研究では、E3ユビキチンリガーゼSTUB1による転写因子RUNX1の分解を誘導するRUNX1-STUB1-PROTACsの合成を目標として研究を行った。PROTACs合成については、質の良いRUNX1-binderの同定が大きな課題となっており、現在も研究を継続中である。一方その過程で、DTX2がRUNX1のユビキチン化修飾を誘導することを見出した。興味深いことに、DTX2はRUNX1の分解ではなく核外移行を誘導することで、RUNX1の機能を抑制していた。今後はDTX2によってRUNX1の機能を抑制するDTX2-RUNX1 PROTACsの開発も視野にいれて研究を進める。また、Lipid NanoParticle(LNP)にRUNX1を標的とするsiRNA(siRUNX1)を封入し、骨髄系腫瘍においてRUNX1をノックダウンする方法を開発した。さらに、siRUNX1封入LNPを用いて多くのヒト骨髄系腫瘍細胞の増殖を抑制できることを示した。本研究により、RUNX1の機能制御作用を持つ新たなE3リガーゼが明らかとなり、また、RUNX1標的薬開発のための基盤を確立することができた。 |
| 公表論文 | The E3 ligase DTX2 inhibits RUNX1 function by binding its C terminus and prevents the growth of RUNX1-dependent leukemia cells. FEBS Journal 290(21):5141-5157 (2023). RUNX1 Inhibition Using Lipid Nanoparticle-Mediated Silencing RNA Delivery as an Effective Treatment for Acute Leukemias. Experimental Hematology 112-113:1-8 (2002). |