研究助成
2021年度 特定研究助成
生物学的相分離から明らかにする神経疾患の分子病態
| 研究題目 | 生物学的相分離から明らかにする神経疾患の分子病態 |
|---|---|
| 年度/助成プログラム | 2021年度 特定研究助成 |
| 所属 | 奈良県立医科大学 医学部 |
| 氏名 | 森 英一朗 |
| キーワード | 生物学的相分離 / 低複雑性配列（LCドメイン） / 天然変性配列（IDR） / 筋萎縮性側索硬化症（ALS） / 前頭側頭型認知症（FTD） |
| 研究結果概要 | 筋萎縮性側索硬化症（ALS）と前頭側頭型認知症（FTD）に共通して最も頻度の高い遺伝子異常として知られるC9orf72繰返し配列の増幅（(GGGGCC)n）から5種類のジペプチドリピート（dipeptide repeat: DPR）が産生され、アルギニン（R）を含むプロリン-アルギニン（PRn）とグリシン-アルギニン（GRn）の2種類のDPR（R-DPR）は細胞毒性が高い。しかしながら、R-DPRの相分離破綻における分子構造動態的な機序については未だ解明されていない。本研究課題では、相分離破綻因子による相分離制御因子に対する作用について検討を進めることで、PRnが相分離シャペロンであるKapβ2と結合し、Kapβ2の相分離シャペロン能を阻害していることを明らかにした［Nanaura, et al. Nat Commun 2021］。その後、核磁気共鳴法（NMR）に加え、分子動力学（MD）計算、超遠心分析法（AUC）などを組み合わせて複合体の構造動態の解析を進めることで、「第2の結合部位」の同定に成功した。当該成果については、現在論文投稿準備中である。 |
| 公表論文 | 1. Nanaura H, et al. C9orf72-derived arginine-rich poly-dipeptides impede phase modifiers. Nat Commun 2021; 12(1): 5301. doi: 10.1038/s41467-021-25560-0. 2. Sakaguchi YM, et al. Identification of three distinct cell populations for urate excretion in human kidneys. J Physiol Sci 2024; 74(1): 1. doi: 10.1186/s12576-023-00894-0. 3. Fujita K, et al. Unique Binding Sites of Uricosuric Agent Dotinurad for Selective Inhibition of Renal Uric Acid Reabsorptive Transporter URAT1. J Pharmacol Exp Ther 2024: JPET-AR-2023-002096. doi: 10.1124/jpet.124.002096. |