研究助成
2021年度 特定研究助成
獲得免疫の活性化を伴う自己炎症性疾患病態の解明
| 研究題目 | 獲得免疫の活性化を伴う自己炎症性疾患病態の解明 |
|---|---|
| 年度/助成プログラム | 2021年度 特定研究助成 |
| 所属 | 和歌山県立医科大学 先端医学研究所 生体調節機構研究部 |
| 氏名 | 改正 恒康 |
| キーワード | 自己炎症 / I型インターフェロン / 自己免疫 / 病原体センサー / 細胞内輸送 |
| 研究結果概要 | 若年より間質性肺炎などの自己炎症病態と自己抗体価の上昇を伴う1家系4人の患者（聖隷浜松病院）に、細胞内タンパク質輸送を担う機能分子COPαにアミノ酸置換を来す新規のヘテロ変異（COPA p.V242G）を見出し、その変異マウスを樹立、解析した。COPA V242Gヘテロ変異マウスでは、患者と同様に、間質性肺炎およびI型インターフェロン関連遺伝子の発現上昇（I型IFN症）が認められた。また、変異マウス由来の樹状細胞では、細胞内DNAセンサー刺激によるI型IFN産生が亢進していること、DNAセンサー経路の鍵分子STINGがゴルジ体に活性化型として蓄積し、I型IFN産生に至るシグナル伝達分子の活性化を増強していること、STING阻害剤によりI型IFN症が改善することもわかってきた。この結果から、COPA V242G変異によりSTINGの細胞内局在がゴルジ体へシフトし、I型IFN産生亢進に至るという新たな炎症病態発症機構が示された。また、変異マウスの好中球、マクロファージの更なる解析により、DNAセンサー経路以外の異常も明らかになってきており、その異常の解明、病態との関連も進めている。 |
| 公表論文 | Augmentation of stimulator of interferon genes–induced type I interferon production in COPA Syndrome. Arthritis Rheumatol. 2021, 73:2105-2115. Heterozygous missense variant of the proteasome subunit β-type 9 causes neonatal-onset autoinflammation and immunodeficiency. Nat Commun. 2021, 12:6819. Conventional type 1 dendritic cells in intestinal immune homeostasis. Front Immunol. 2022, 13:857954. Autoinflammatory diseases due to defects in degradation or transport of intracellular proteins. Adv Exp Med Biol. 2024,1444:83-95. A stress sensor, IRE1α, is required for bacterial-exotoxin-induced interleukin-1β production in tissue-resident macrophages. Cell Rep. 2024, 43:113981. |