研究助成
2022年度 薬学系研究助成
翻訳制御エレメントuORFを介した温度による生物時計位相制御メカニズムの解明
| 研究題目 | 翻訳制御エレメントuORFを介した温度による生物時計位相制御メカニズムの解明 |
|---|---|
| 年度/助成プログラム | 2022年度 薬学系研究助成 |
| 所属 | 京都大学 大学院薬学研究科医薬創成情報科学専攻 システムバイオロジー分野 |
| 氏名 | 三宅 崇仁 |
| キーワード | 体内時計 / mRNA翻訳 / upstream ORF |
| 研究結果概要 | 本研究では、細胞時計が概日体温振動等の環境温度シグナルによって調律されるメカニズムの解明に取り組んだ。コア時計遺伝子であるPeriod2（Per2）に着目し、生化学的な検討を行った結果、Per2のタンパク質量が、体温レベルの微小温度変化（35℃から38.5℃への温度上昇）に応じて有意に増加することがわかった。興味深いことに、このときPer2 mRNAの発現量は全く変化しておらず、その後の検討により、Per2の温度変化に伴うタンパク質量の増加はmRNA翻訳過程で生じることが明らかになった。翻訳過程の制御機構を明らかにするためにリボソームプロファイリングを行ったところ、Per2 mRNAの5’非翻訳領域に翻訳フレーム（uORF）があることがわかり、マウスゲノム上のPer2 uORFを欠失させるだけで、Per2の翻訳温度応答が完全に消失することが明らかになった。さらなる薬理学的な検討により、この翻訳温度応答は、PI3K, PKR, PERKによって制御されることがわかった。本研究で培われた実験技術を応用することで、体内時計に対する医薬品の新規作用機序や新規代謝過程の解明にも成功した。 |
| 公表論文 |
1. Identification of angiotensin II-responsive circadian clock gene expression in adrenal zona glomerulosa cells and human adrenocortical H295R cells. Frontiers in Endocrinology, 2025. 16:1525844. 2. Omeprazole induces CYP3A4 mRNA expression but not CYP3A4 protein expression in HepaRG cells. Biological and Pharmaceutical Bulletin, 2024. 47:1218–23. 3. Temperature-dependent upregulation of Per2 protein expression is mediated by eIF2α kinases PERK and PKR through PI3K activation. Biological and Pharmaceutical Bulletin, 2024. 47:600–5. 4. Minimal upstream open reading frame of Per2 mediates phase fitness of the circadian clock to day/night physiological body temperature rhythm. Cell Reports, 2023. 42:112157. |