研究助成
2022年度 特定研究助成
患者由来腫瘍検体ならびにマウス腫瘍組織を用いたEx vivo統合的薬効評価システムの構築と新規治療法開発
| 研究題目 | 患者由来腫瘍検体ならびにマウス腫瘍組織を用いたEx vivo統合的薬効評価システムの構築と新規治療法開発 |
|---|---|
| 年度/助成プログラム | 2022年度 特定研究助成 |
| 機関名 | がん研究会 がん化学療法センター |
| 代表者名 | 藤田 直也 |
| キーワード | Ex vivo 3D培養モデル / 臨床検体 / 薬剤耐性 / 阻害剤開発 |
| 研究結果概要 | IRBに承認済みのプロトコールに則ってこれまでに樹立してきた臨床検体由来細胞株（PDC）のうち、大腸がんPDCの 47系を用いて新規に創製したタンキラーゼ阻害剤RK-582に対する感受性を解析した。その結果、同剤の効果予測バイオマーカーとしてがん抑制遺伝子APCの短鎖型変異を同定することに成功した。また、大腸がんPDC、ヒト線維芽細胞および血管内皮細胞を一緒に細胞外基質に埋め込み構成した３次元Ex vivo培養モデルにおいて、RK-582と相乗的併用効果を示す薬剤を選別することに成功した。そこで、大腸がん細胞をマウスに移植したXenograftモデルにおいて効果検証した結果、BET阻害剤がRK-582の抗腫瘍効果を増強することが確認できた。さらに、2D培養モデルあるいはオルガノイド培養モデルではHER2を標的としたT-DXd（エンハーツ）に感受性を示さなかったHER2陽性肺がんPDCも、３次元Ex vivo培養モデルではT-DXdに感受性を示し、さらに、この３次元Ex vivo培養モデルを用いることでT-DXdの感受性を増強させる併用薬のスクリーニングも可能であることを見出した。 |
| 公表論文 |
1. Spatiotemporal commonality of the TCR repertoire in a T-cell memory murine model and in metastatic human colorectal cancer. Cancer Immunol. Immunother., 72:2971-2989, 2023. 2. APC/PIK3CA mutations and β-catenin status predict tankyrase inhibitor sensitivity of patient-derived colorectal cancer cells. Br. J. Cancer, 130:151-162, 2024. 3. Interleukin-4 induced 1-mediated resistance to an immune checkpoint inhibitor through suppression of CD8+ T cell infiltration in melanoma. Cancer Sci., 115:791-803, 2024. 4. 3D layered co-culture model enhances Trastuzumab Deruxtecan sensitivity and reveals the combined effect with G007-LK in HER2-positive non-small cell lung cancer. Biochem. Biophys. Res. Commun., 725:150255, 2024. 5. AXL-mediated drug resistance in ALK-rearranged NSCLC enhanced by GAS6 from macrophages and MMP11 positive fibroblasts. Cancer Sci., 116:1034-1047, 2025. |