研究助成
2023年度 ライフサイエンス研究助成
難治性炎症疾患を誘発する多次元ゲノム不安定化の分子機構
| 研究題目 | 難治性炎症疾患を誘発する多次元ゲノム不安定化の分子機構 |
|---|---|
| 年度/助成プログラム | 2023年度 ライフサイエンス研究助成 |
| 所属 | 千葉大学 大学院理学研究院 生物学研究部門 クロマチン代謝制御研究室 |
| 氏名 | 佐々 彰 |
| キーワード | リボヌクレオチド / ゲノム不安定性 / 炎症 / クロマチン構造 / RNA修飾 |
| 研究結果概要 | RNA前駆体であるリボヌクレオチド（rN）はDNA複製中に高頻度でゲノムへ取り込まれ、その蓄積はがん、アイカルディ・グチエール症候群（AGS）などの疾患に関与する。本研究では、ヒトTK6細胞株をもとにRNase H2発現低下細胞（KD株）およびAGSモデル細胞（AGS株）を樹立し、rN蓄積が疾患を誘導する機構を多次元的に解析した。その結果、KD株ではDNA修復因子TDP1による修復がDNA鎖切断と突然変異を引き起こし、核酸センサーIFI16を介した炎症応答を誘導することを見出した。一方、AGS株ではDNA損傷応答は認められず、ATAC-seq解析により炎症関連遺伝子近傍で広範なクロマチン構造変化が観察された。また、ヒストン修飾のみでは説明できない新たな転写制御機構の存在が示唆された。さらに、Alida Biosciences社との共同研究によりエピトランスクリプトーム解析を導入し、KD株においてA-to-I RNA編集が有意に亢進していることを見出した。以上より、rN蓄積はDNA損傷のみならず、クロマチン構造およびRNA修飾を介した機構によって疾患形成に関与する可能性が示された。 |
| 公表論文 |
1. Epitranscriptome-wide profiling identifies RNA editing events regulated by ADAR1 that are associated with DNA repair mechanisms in human TK6 cells, Frontiers in Genetics, 16, 1663827, 2025 2. Dual-directional epi-genotoxicity assay for assessing chemically induced epigenetic effects utilizing the housekeeping TK gene, Research Square, doi.org/10.21203/rs.3.rs-5623363/v1, 2025 3. Dose-dependent effects of histone methyltransferase NSD2 on site-specific double-strand break repair, Genes to Cells, 11, 951-965, 2024 |