研究助成
2023年度 医学系研究助成（精神・神経・脳領域）
C9orf72変異型前頭側頭葉変性症において異常RNA蓄積が神経変性を惹起する機序の解明
| 研究題目 | C9orf72変異型前頭側頭葉変性症において異常RNA蓄積が神経変性を惹起する機序の解明 |
|---|---|
| 年度/助成プログラム | 2023年度 医学系研究助成（精神・神経・脳領域） |
| 所属 | 大阪大学 大学院医学系研究科 精神医学 |
| 氏名 | 森 康治 |
| キーワード | C9orf72 / 前頭側頭葉変性症 / 前頭側頭型認知症 / リピートRNA / 自然免疫 |
| 研究結果概要 | C9orf72遺伝子のGGGGCCリピート伸長変異は、前頭側頭葉変性症（FTLD）および筋萎縮性側索硬化症（ALS）の主要な原因である。本研究では、異常に蓄積したC9リピートRNAが自然免疫応答を活性化し、細胞内RNA代謝異常を介して神経変性を引き起こす機序の解明を目的とした。これまでに、リピートRNAから産生されるpoly-GAジペプチドリピート蛋白質のRAN翻訳が翻訳開始因子eIF5によって促進されること、さらにRNA結合蛋白質PABPC1が病原性GGGGCCリピートRNAの分解を担うことを明らかにした。これらの成果を基盤として、リピートRNAによる自然免疫経路の活性化が細胞内RNA分解を誘導し、TDP-43の機能喪失を介した神経毒性が生じるという新たな病態仮説の検証を進めている。本研究は、異常RNA蓄積を起点とする神経変性機構の理解と新規治療標的の同定に貢献することが期待される。 |
| 公表論文 |
Gotoh S, *Mori K, Fujino Y, Kawabe Y, Yamashita T, Omi T, Nagata K, Tagami S, Nagai Y, Ikeda M. eIF5 stimulates the CUG initiation of RAN translation of poly-GA dipeptide repeat protein (DPR) in C9orf72 FTLD/ALS. Journal of Biological Chemistry 300(3), 105703, 2024 Uozumi R, *Mori K, Gotoh S, Miyamoto T, Kondo S, Yamashita T, Kawabe Y, Tagami S, Akamine S, Ikeda M. PABPC1 mediates degradation of C9orf72-FTLD/ALS GGGGCC repeat RNA. iScience 27(3):109303, 2024 Miyamoto T, *Mori K, Akamine S, Kondo S, Gotoh S, Uozumi R, Umeda S, Koguchi-Yoshioka H, Nojima S, Taomoto D, Satake Y, Suehiro T, Kanemoto H, Yoshiyama K, Morihara T, Ikeda M. Psychiatric-onset neuronal intranuclear inclusion disease in a psychiatry-based dementia-enriched cohort in Japan. Psychiatry and Clinical Neurosciences 79(9):561-571, 2025 |