研究助成
2023年度 医学系研究助成（がん領域（基礎））
マウス生体内一過性PD-1分解系による抗腫瘍免疫最適化の研究
| 研究題目 | マウス生体内一過性PD-1分解系による抗腫瘍免疫最適化の研究 |
|---|---|
| 年度/助成プログラム | 2023年度 医学系研究助成（がん領域（基礎）） |
| 所属 | 理化学研究所 生命医科学研究センター 免疫転写制御研究チーム |
| 氏名 | 山下 基 |
| キーワード | 標的タンパク分解技術 / PD-1 / AID2 / デグロン |
| 研究結果概要 | 本研究では、免疫チェックポイント分子PD-1を標的とした新たな制御法として、OsTIR1/AID2デグロン技術を用いた細胞種特異的in vivo PD-1ノックダウン系を開発した。まず、Jurkat細胞を用いてPD-1細胞内ドメインへのmAIDタグ付加が効率的なPD-1分解を誘導することを確認した。次に、Pdcd1遺伝子のC末端にmAIDをノックインしたPdcd1-AIDマウスとCre依存的OsTIR1発現マウスを組み合わせ、造血細胞またはCD8+ T細胞特異的にPD-1を一過性に分解できる系を構築した。5-Ph-IAA投与によりPD-1は数時間で分解され、約72時間後に回復した。MC38腫瘍皮下移植モデルでは、造血細胞におけるPD-1分解により腫瘍増殖が有意に抑制され、腫瘍浸潤リンパ球においてはGranzyme B+およびIFNγ+ CD8+ T細胞が増加した。さらに、CD8+ T細胞特異的PD-1分解でも同等の抗腫瘍効果が得られ、抗腫瘍免疫の主要な担い手がCD8+ T細胞であることが示唆された。 |
| 公表論文 | Cell-type specific, inducible and acute degradation of targeted protein in mice by two degron systems. Nat Commun. 2024;15:10129. https://doi.org/10.1038/s41467-024-54308-9. |