研究助成
2023年度 特定研究助成
加齢に伴うプロテオスタシス異常による神経変性疾患に対する革新的治療・予防法開発
| 研究題目 | 加齢に伴うプロテオスタシス異常による神経変性疾患に対する革新的治療・予防法開発 |
|---|---|
| 年度/助成プログラム | 2023年度 特定研究助成 |
| 機関名 | 東京大学 大学院 薬学系研究科機能病態学教室 |
| 代表者名 | 富田 泰輔 |
| キーワード | 神経変性疾患 / 老化 / プロテオスタシス / 光酸素化法 / アミロイド |
| 研究結果概要 | 加齢に伴うプロテオスタシス異常は、アミロイドβ・タウ・αシヌクレインの異常凝集を介して神経変性を惹起する。本研究では(1)プロテオスタシス制御機構の解明と(2)異常凝集タンパク質を是正する光酸素化技術の開発を推進した。(1)では、ゲノムワイドCRISPRスクリーニングにより、ESCRT-I／PTPN23を介するミクロオートファジーがユビキチン化タウ・αシヌクレイン凝集体を分解すること、転写因子THAP1がPSMB5を介しプロテアソーム活性を維持しジストニア病態に関与すること、加齢依存的に凝集するHAPLN2がミクログリア炎症を誘導することを同定した。(2)では、クロスβシート構造に結合した光触媒が一重項酸素でHis・Met残基を酸素化し凝集性・シード活性を低減する原理に基づき、AD患者タウの酸素化定量評価系の構築、αシヌクレイン50番Hisの酸素化と細胞内光酸素化の達成、従来比約100倍かつBBB透過性のプロドラッグ触媒や超音波酸素化、光エネルギー依存性（ED50≈6J/cm²）の定量化を達成し、ヒト応用に向けた基盤を整備した。 |
| 公表論文 |
Men Y, et al. ESCRT-I and PTPN23 mediate microautophagy of ubiquitylated tau aggregates. J Cell Biol. 2025;224(6):e202406120. doi:10.1083/jcb.202406120 Wang Y, et al. The DYT6 dystonia causative protein THAP1 is responsible for proteasome activity via PSMB5 transcriptional regulation. Nat Commun. 2025;16:1600. doi:10.1038/s41467-025-56867-x Watanabe A, et al. HAPLN2 forms aggregates and promotes microglial inflammation during brain aging in mice. PLoS Biol. 2025;23(8):e3003006. doi:10.1371/journal.pbio.3003006 Sumikama R, et al. Recent Insights into Mechanisms Regulating the Proteasome: Implications for Human Disease. Mol Cell Biol.2026;46(5):487-504. doi: 10.1080/10985549.2025.2587085. Hirayama S, Murata S. Microaggrephagy: an ESCRT-I-PTPN23-dependent pathway for MAPT/tau aggregate clearance. Autophagy. 2025;21(11):2521-2522. doi:10.1080/15548627.2025.2525866 |